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突破性技术利用纳米粒子抗击耐药

克服癌症耐药性策略的示意图。 a由三磷酸腺苷(ATP)驱动的跨膜P-糖蛋白(P-gp)外排泵是癌症多药耐药性的主要机制。在这项研究中,设计了一种新型脂质膜包被的二氧化硅 - 碳(LSC)纳米颗粒,用于通过LSC纳米颗粒表面上的丙酮酸基团靶向线粒体上的单羧酸转运蛋白(MCT)。用近红外(NIR,800nm)激光照射,LSC纳米颗粒产生活性氧(ROS)以将NADH氧化成线粒体中的NAD +,这损害了ATP产生。这导致P-gp外排泵的功能障碍。此外,用NIR激光照射(LSC + L)处理LSC纳米颗粒不仅导致跨膜,而且导致P-gp外排泵的细胞内分布,尽管外排泵的总量仅略微(尽管显着)减少。总体而言,LSC + L治疗可用于克服癌细胞的多药耐药性,本研究中使用三种不同的化疗药物证明了这一点:盐酸阿霉素(DOX),紫杉醇(PTX)和伊立替康(CPT-11)。 b由于肿瘤的渗透性和保留(EPR)效应增强,而不是正常的脉管系统使系统最小化,由于其纳米尺寸(〜45nm),载有DOX的LSC(LSC-D)纳米颗粒可以优先积聚在肿瘤中化疗药物的毒性。到达肿瘤后,LSC-D纳米颗粒可被多药耐药性癌细胞吸收,但释放出纳米颗粒的DOX仍可被泵出细胞进行单独的LSC-D治疗。重要的是,在NIR激光照射下,可以克服多药耐药性癌细胞的耐药性,从而实现有效的肿瘤破坏。相反,游离DOX可扩散到正常组织(导致全身毒性)和多药耐药肿瘤。此外,游离DOX可从多药耐药性癌细胞中抽出并进一步扩散回血液灌注,导致无效的癌症治疗。王海,等。

癌细胞对化疗药物产生耐药性的能力 - 被称为多药耐药性 - 仍然是肿瘤复发和癌症转移的主要原因,但最近的研究结果提供了希望,肿瘤学家有朝一日可以指示癌细胞“关闭”其抵抗力能力。

马里兰大学Fischell生物工程系提供的新发现小明教授“肖恩”他和来自其他五个学术机构的研究人员指出了一种技术,该技术使用特别设计的纳米粒子和近红外激光治疗,导致癌细胞失去多重耐药性每天一次。这为化学疗法创造了一个治疗窗口,即使是在手术或早期治疗后留下的最耐药的细胞。该小组的研究结果今天在Nature Communications发表。

他说:“通过在这个”治疗窗口“内进行化疗,肿瘤科医生可以向患者施用较低剂量的化疗药物,并有可能改善治疗结果 - 同时尽量减少对健康器官的药物毒性。”

癌细胞产生耐药性的主要原因之一是过度表达所谓的外排泵,即通过在有害物质达到其预定目标之前泵出有害物质来保护细胞的蛋白质。就像外排泵努力防止毒素一样,它们也会排出几乎所有临床相关的化疗药物。

幸运的是,外排泵需要化学能源来执行其功能。因此,通过切断外排泵的能量供应,肿瘤学家可以降低甚至消除细胞对药物的耐药性,例如用于化疗的药物。认识到这一点,他和他的研究小组开发出了一种方法来减少癌细胞中外排泵的化学能 - 腺苷三磷酸(ATP)。

该团队还包括来自俄亥俄州立大学,弗吉尼亚大学,密苏里大学医学院,上海中医药大学和印第安纳大学医学院的研究人员 - 将特别设计的纳米颗粒作为线粒体,细胞的发电机其中细胞将氧气和营养物质转化成ATP。一旦纳米粒子到达癌细胞的线粒体,研究人员应用近红外激光治疗来触发化学反应,减少泵可用的ATP量,从而切断其电源。这种处理既降低外排泵的表达,又降低它们在细胞质膜上的分布。

该研究小组的研究结果表明,含药物的纳米颗粒 - 结合近红外激光治疗 - 可以有效抑制多药耐药肿瘤的生长,且无明显的全身毒性。

虽然研究人员长期从事纳米粒的药物输送研究,但他和他的团队提出的研究结果代表了解决癌症细胞多药耐药性的关键突破。

“多年来,研究人员一直致力于使用纳米粒子将更多的化疗药物输送到癌细胞中,而不是针对耐药性的根源,”他说。 “这意味着癌细胞保持了驱除化疗药物的能力,这限制了癌症治疗的任何增强。为了应对这一挑战,我们的研究小组正在使用纳米粒子,不仅向癌细胞内的靶位递送更多的化疗药物,而且还影响外排泵的功能,从而显着提高癌症治疗的安全性和有效性。“

出版物:王海等,“靶向生产线粒体中的活性氧以克服癌症耐药性”,Nature Communications,第9卷,文章编号:562(2018)doi:10.1038 / s41467-018-02915-8

资料来源:马里兰大学Alyssa Wolice